细血管有孔，循环t细胞和肝细胞可以直接接触。之间也独特的器官，肝脏能够再生高达90%的体积。这种代偿性增生不是由于肠道、皮肤或骨髓中的特殊干细胞群，而是存在于肝中心区域，并且可以在感染、损伤或肝切除术后激活。

    在人类中，肝移植受者比肾脏或心脏移植受者需要更少的免疫抑制。此外，移植肝脏的患者可以脱离免疫抑制（这在大多数情况下在肾脏或心脏移植物中是不可能的），并且肝脏移植物可以耐受其他类型的移植物，例如肾脏、心脏或皮肤移植物。有趣的是，将抗原注射到门静脉（与下腔静脉相比）会导致耐受性。这些数据强调肝脏可以调节全身免疫反应。肝移植耐受性存在几种提出的机制。一种模型是肝脏中的抗原呈递细胞(apc)、库普弗细胞、星状细胞和肝窦内皮细胞(lsec)以致耐受的方式呈递抗原。因此，在肝脏内培养的同种异体特异性t细胞要么被耐受，要么被删除。自然杀伤(nk)细胞-肝细胞通过nkg2a相互作用也已被证明可诱导肝脏中的tregs。

    据推测，一些病毒[例如，丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒(hbv)]“劫持”了肝脏的致耐受机制，导致ctl的无效或短暂启动以及随后的感染清除不完全。有趣的是，病毒特异性cd4和cd8t细胞反应能够成功清除少数患者的病毒，病毒控制与t细胞反应的更广度和深度相关。这些t细胞反应的失败与病毒的持久性有关。有多种抑制途径导致慢性肝炎的t细胞功能障碍，包括:(i)通过treg和细胞因子的外在调节；(ii)通过共抑制分子如程序性死亡1(pd-1)或ctl相关抗原4(ctla-4)进行内在调节；(iii)删除能够识别病毒的t细胞。这些机制使病毒持久存在，并突出了肝脏免疫耐受的致命弱点。

    文章思路

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    淋巴组织和肿瘤微环境中的t细胞启动

    最近的研究强调了抗原交叉呈递和树突状细胞(dc)对幼稚t细胞的共刺激对于有效免疫治疗的重要性。在淋巴组织或肿瘤微环境(tme)中，1型常规dc(cdc1)对cd8+t细胞的交叉呈递至关重要，删除这些细胞会消除抗肿瘤免疫。虽然这些细胞很少见，但这些细胞在tme中的频率是t细胞浸润、免疫检查点抑制剂(ici)反应的关键决定因素。tme中另一种有效的dc亚型是cdc2，它将抗原呈递给cd4细胞，并且在某些情况下可以在ici的背景下为肿瘤排斥准备免疫系统。

    肝脏中的t细胞启动

    与上述有效启动相反，在肝脏中，启动通常会导致耐受或无反应的t细胞。门静脉血液中充满了来自肠道的微生物产物，包括内毒素脂多糖(lps)。进入肝脏的门静脉血中持续存在的低水平lps会导致对多种肝细胞类型的toll样受体4(tlr4)进行强直刺激。肝脏包含大量多样化的apc，包括大量的浆细胞样和髓样dc、常驻肝巨噬细胞、lsec和肝星状细胞(hsc)。所有这些细胞都能够将抗原呈递给t细胞。库普弗细胞代表整个身体中绝大多数的所有组织驻留巨噬细胞群，主要是耐受性的。它们将抗原与pge2、一氧化氮和il10一起呈递给t细胞，尤其是在低水平lps的情况下，无需共刺激。

    与库普弗细胞不同，lsec完全能够将抗原交叉呈递给t细胞，但表达pd-l1，可促进t细胞无反应性。肝细胞也能够与t细胞直接相互作用，但它们在没有共刺激的情况下交叉呈递抗原会导致t细胞无能。在这方面，有一个有趣的数据，库普弗细胞呈递hbv核心或包膜抗原导致有效的启动和teff分化，而肝细胞呈递的hbv核心或包膜导致功能失调的cd8+细胞，这些细胞可以被il2拯救，但不能被pd-1阻断拯救。这些数据表明，肝耐受是由不同细胞类型的免疫抑制网络和肝启动的复杂性实现的。

    ici治疗肝转移的临床数据

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    tumeh及其同事于2015年首次观察到肝转移患者对pd-1阻断剂的反应降低；值得注意的是，在112名接受pembrolizumab治疗的患者中，肝转移患者的总体缓解率(orr)为16%，中位无进展生存期(pfs)为2.79个月，而总体患者的orr为40%，中位pfs为5.58个月。goldinger及其同事在更大样本(n=336)中进行的更新，多变量分析证实了肝转移的预测价值。在随后的出版物中，证明与没有肝转移的患者（中位pfs，20.1个月；p<0.0001）相比，肝转移亚组的pfs（中位pfs，5.1个月）降低；这一发现在一个单独的验证队列中得到证实。这些发现在非小细胞肺癌(nsclc)患者中得到了复制；在这里，肝转移患者的pfs也显着降低[中位pfs1.82个月；95%ci，1.36-2.02]与那些没有肝转移的患者（中位pfs4.03个月；95%ci，2.12-5.09）相比，客观缓