疫反应依赖于有效的癌症新抗原呈递来启动和激活幼稚T细胞。

    癌症新抗原呈递的缺失和肿瘤特异性T细胞的缺失是导致癌症免疫疗法耐药的主要因素。T细胞的成功启动和激活受两个独立因素的影响：抗原呈递细胞的功能和具有肿瘤抗原特异性T细胞受体的初始T细胞的可用性。nnDCs是最有效的抗原呈递细胞，对抗肿瘤免疫的启动和放大做出了重大贡献。DCs可以分为两种功能状态，“成熟”和“未成熟”。未成熟的DC捕获TME中的抗原后，它们会移动到肿瘤引流淋巴结，并将MHCI类分子上捕获的抗原呈递给CD8+T细胞，从而引发和激活抗原特异性初始T细胞。同时，未成熟的DCs也逐渐成熟，其特点是共刺激分子表达上调，促炎细胞因子分泌增多。最早报道的抗血管生成因子的免疫抑制功能之一是肿瘤来源的VEGF抑制祖细胞DCs的成熟，这导致肿瘤引流淋巴结中癌症新抗原的呈递减少，从而有助于肿瘤逃避免疫。

    与成熟DC相比，未成熟DC是更强大的Fxp3+调节性T细胞(Treg)诱导剂。最近有报道称VEGF通过VEGFR2-RhA-cfilin1通路损害成熟DCs的免疫功能和迁移能力。功能失调的循环DC和成熟DC种群的减少与许多癌症中VEGF浓度升高有关，尤其是转移性恶性肿瘤。此外，据报道，VEGF可上调骨髓DC上PD-L1的表达，这可能会损害DC介导的T细胞启动和增殖。体外研究表明，通过贝伐单抗或索拉非尼抑制VEGF轴，可以恢复在VEGF存在下分化的DC的功能。因此，抗血管生成抑制剂的给药增加了淋巴结中T细胞启动和激活所必需的功能性DC。

    2.抗血管生成治疗促进效应细胞浸润

    免疫细胞需要正常和功能性的肿瘤血管网络才能浸润肿瘤。将肿瘤特异性T细胞有效运输到肿瘤部位并将它们浸润到肿瘤床中是对癌症免疫疗法的反应所必需的。因此，治疗前肿瘤中T细胞浸润不良通常与对癌症免疫疗法的抵抗相关。“血管生成开关”分别由抗血管生成诱导剂和抑制剂控制，例如VEGF和血小板反应蛋白-1。实体瘤内的缺氧微环境导致血管生成因子的持续产生；因此，“血管生成开关”不断被激活以满足氧气和营养需求。结果，新产生的血管不成熟和异常，并损害T细胞外渗。

    T细胞排斥的一个潜在解释是内皮细胞分泌的T细胞趋化因子的下调，例如CXCL10和CXCL11。效应细胞无法穿透实体肿瘤的另一个原因可能是功能失调的肿瘤内皮的粘附分子下调。T细胞浸润依赖于粘附分子，如细胞内粘附分子1(ICAM1)、血管粘附分子1(VCAM1)和CD34。体内研究表明，VEGF损害白细胞-血管壁相互作用;这一机制涉及VEGF诱导的肿瘤坏死因子α(TNF-α)介导的内皮上ICAM1和VCAM1表达的下调。在人类癌症中，内皮细胞CD34的表达也被VEGF下调。在CRC和黑色素瘤小鼠模型中，抗血管生成药物治疗通过增加粘附分子ICAM-1和VCAM-1的表达，促进白细胞-血管壁相互作用，从而增加白细胞浸润。总之，VEGF诱导的功能失调的肿瘤血管系统会干扰T细胞的运输和浸润，并且是癌症免疫治疗的关键障碍。

    3.抗血管生成治疗减少免疫抑制

    临床前研究表明，VEGF通过上调多种免疫检查点分子的产生来促进CTL耗竭，包括PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3。在其他临床前研究中，据报道VEGF通过抑制CTL的增殖和细胞毒性功能来抑制它们的功能。在CRC小鼠模型中，抗VEGF治疗逆转了与T细胞耗竭相关的抑制分子PD-1、CTLA-4、LAG3和TIM3的表达。在肾细胞癌(RCC)小鼠模型中，贝伐单抗单药治疗增加了瘤内CTL的数量并上调了肿瘤细胞上MHCI类分子的表达。

    与抑制效应T细胞发育相反，VEGF与Treg细胞上的VEGFR2结合会诱导它们的增殖。事实上，在CRC患者中，VEGF与VEGFR2结合与血液中更多的Treg细胞相关，并且靶向VEGFVEGFR2轴减少了外周Treg细胞数量。此外，消除VEGFR2对T细胞的影响显着抑制了Treg细胞向实体瘤的浸润。

    MDSCs是一种成熟的免疫抑制细胞，VEGF促进MDSCs的扩增，其机制涉及信号转导和转录激活因子3（STAT3）的激活。与这一发现一致，临床前研究表明，贝伐单抗减少了RCC小鼠模型中MDSC的数量。在RCC患者中，新辅助舒尼替尼增加了肿瘤浸润淋巴细胞，这与肿瘤内MDSC的减少有关。另一项研究报告称，舒尼替尼减少了RCC小鼠模型中的瘤内MDSC和RCC患者中的循环MDSC。

    异常的肿瘤血管会减少血流量，影响治疗药物的输送，使缺氧恶化，并干扰免疫细胞（尤其是CD8+T细胞）向实体瘤的募集。因此，改善肿瘤血管功能，即称为“血管正常化”的事件，有可能增强治疗剂和逆