t细胞上pd-1的表达，并限制了与衰竭相关的抑制性检查点的共同表达。最近，一项对非小细胞肺癌(nsclc)患者进行的研究显示，贝伐单抗加入基于顺铂和口服依托泊苷的化疗双联疗法，可降低血浆vegf-a水平，改善细胞毒性t淋巴细胞反应，同时恢复dc功能。

    抗血管生成对免疫细胞的间接影响

    aa治疗可使血管系统暂时正常化，有利于免疫细胞浸润肿瘤。然而，一些报道也表明缺氧可能增强，特别是在长时间的aa治疗期间。低氧通过选择更多的恶性细胞和诱导免疫抑制微环境促进肿瘤进展。它可以导致髓细胞产生免疫抑制表型或增强调节性t细胞功能。然而，最近的研究强调，抗vegf-a治疗介导的严重缺氧直接增强了cd8+t细胞的功能，并以hif-1依赖的方式。这方面的抗血管生成的影响需要进一步的研究。

    抗vegf-a/vegfr治疗与免疫疗法的组合

    为了增强抗肿瘤作用，aa联合免疫治疗如免疫检查点阻断(icb:anti-pd-1，anti-pd-l1，anti-ctla-4)引起了人们的极大兴趣。在小鼠肿瘤模型中，vegf-a/vegfr-2和pd-1抑制剂在表达vegf-a的肿瘤中诱导了强烈的协同抗肿瘤反应，与mss结直肠癌小鼠模型中的单一疗法相比，抑制了t细胞衰竭。在小鼠肺癌模型中进行了两项使用抗vegf/vegfr联合抗pd-l1的研究。他们已经证明了强大的抗肿瘤作用，这与til和t细胞反应的增加有关。抗vegfr-2和抗pd-l1的联合可以挽救pd-1/tim3衰竭t细胞表型，同时提高总生存率。在临床前小鼠模型中，阿西替尼与icb(抗pd-l1和抗tim3抗体)的联合产生了协同治疗效果。

    抗vegf-a/vegfr治疗与免疫疗法的组合

    基于来自临床前研究的有趣结果，已经进行了许多临床试验来评估癌症患者的联合治疗。2014年，一项i期临床试验(nct00790010)对46例转移性黑色素瘤患者进行了伊匹单抗(一种抗ctla-4单克隆抗体)和贝伐单抗联合应用的研究。作者观察到vcam-1和其他粘附分子在瘤内内皮细胞上的上调导致了内皮细胞的激活。此外，cd8+t细胞通过肿瘤血管的运输增强。当贝伐单抗与伊匹单抗联合使用时，贝伐单抗似乎能影响肿瘤血管形态和免疫反应。虽然抗肿瘤反应的有效性已经被证明，但重要的免疫相关不良事件被诱导。一项在mrcc患者中进行的小队列研究探讨了抗pd-l1(atezolizumab)和贝伐单抗(nct01633970)的效果。他们强调了类似的发现，包括抗原特异性t细胞的迁移改善，细胞因子和趋化因子的产生增加，特别是参与t细胞运输的cx3cl1。联合aa药物和icb的治疗方法已经在iii期临床试验中显示出了它们的有效性，并且最近在不同的地方被批准(i)atezolizumab(抗pd-l1)和贝伐珠单抗与非小细胞肺癌化疗(ii)atezolizumab和贝伐珠单抗治疗不可切除的hcc(iii)pembrolizumab(抗pd-1)加lenvatinib(tki)晚期子宫内膜癌(iv)pembrolizumab(抗pd-1)加阿西替尼治疗rcc，v)阿西替尼加阿维鲁单抗(抗pd-l1)治疗rcc。与单独使用每种药物相比，这些联合用药未报告不良事件的显著增加。表2总结了这些临床试验的结果。

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