?促炎性自身dna的另一个来源是线粒体基因组（mtdna）暴露于细胞质。线粒体dna的释放已经被详细描述为发生凋亡的细胞，在那里它触发i型炎症。众所周知rt诱导细胞凋亡，因此，促炎症线粒体dna释放的肿瘤细胞很可能在启动抗肿瘤免疫期间发挥重要作用。对小鼠的几项研究表明，cgas对自身dna和免疫激活的感知是通过摄取肿瘤线粒体dna激活cpdc介导的。此外，随着mtdna释放到肿瘤细胞的细胞质中，腹股沟肿瘤消退增加。总之，mtdna可能是免疫原性dna的另一个来源，在远隔效应开始时，在细胞质中被检测到。

    ?rt诱导的dna损伤导致复制叉停滞和复制叉塌陷。完整的dna修复途径能够抵消这种作用，这种途径的损伤可能导致受损的基因组dna向细胞质中的促炎症释放。该模型的证据目前仅限于对肿瘤细胞系的研究。例如，缺失dna修复蛋白samhd1的hek293t细胞中过度的复制叉停滞导致大量的胞质单链dna，从而诱导i型免疫信号。有人提出，在关键dna修复因子rad51和rpa被破坏后，核单链dna的保留缺陷导致这些分子免疫刺激释放到细胞质中，但是dna从细胞核运输到细胞质的机制尚未解释。类似地，hek293t细胞另一研究显示，rt诱导细胞溶质单链dna和双链dna依赖于受损的复制叉进展和rad51依赖的forkrescue。然而，鉴于cgas不被ssdna激活，参与检测细胞质受损自身ssdna的prr的身份仍有待确定。此外，由于dna修复受损，复制应力相关dna断裂和折叠叉受损单链dna泄漏的相关性仍有待研究。事实上，在brca1突变细胞中，parp抑制剂诱导的stat1磷酸化仍然需要通过有丝分裂，这与rt刺激的免疫反应具有共性。然而，在rt中，复制叉经常停止和崩溃，这些炎症分子的最终细胞质目的地很可能在rt的远隔效应的开始中发挥作用。

    ?最后，鉴于细胞质自身dna的促炎症性质，这些分子的负调节因子被认为是远隔效应的看门人。例如，细胞质核酸酶trex1已被证明可降解细胞质dna并抑制dna损伤时的先天免疫诱导。事实上，trex1的过度表达损害了小鼠的cpdc激活和抗肿瘤ctl启动，最终消除了rt/ici的远隔效应。类似地，dna损伤损伤后线粒体产生的细胞质dna通过自噬被清除。肿瘤细胞自噬的基因敲除导致小鼠的远隔反应显著增加，这表明自噬通过去除促炎性自身dna起到另一种负调节作用。因此，细胞质dna的负调节因子也限制了远隔效应。综上所述，微核、线粒体或基因组复制应激导致细胞质dna积累的dna损伤可能是腹股沟肿瘤缓解期间先天免疫反应的激活剂。

    fig2.dna损伤时感知自身核苷酸会触发先天免疫

    细胞质dna可能在核dna损伤时产生，复制中间产物在修复过程中被切割并释放到细胞质中。细胞质dna的其他来源包括线粒体dna（mtdna）和微核dna的释放。这些分子已被证明被cgas识别，cgas通过激活和磷酸化er相关的sting促进cgamp的产生和随后的下游信号传导。这触发了一个涉及许多因素的磷酸化级联反应，包括tbk1和各种ikk家族蛋白。dna损伤导致rna释放到细胞质中，这是转录调控解除的结果，尤其是包括sine在内的重复元件，以及mtrna的释放。这些分子由rig-i和mda5感应，并通过与线粒体膜相关的mav结合触发免疫信号。激活后，mav被trim25等因子多泛素化，并参与类似于激活的sting的磷酸化级联反应。最终，这两者都导致irf3和nf-kb的磷酸化和核移位，从而诱导先天性免疫效应基因的转录。

    6.dna损伤后产生的新抗原是远隔效应所必须的

    ?抗肿瘤免疫反应针对癌细胞中重排和过度表达的蛋白质，在此定义为肿瘤新抗原。鉴于远隔效应构成了这种反应，新抗原的产生可能是其发生的关键一步。放疗或化疗后的dna损伤可能在这一过程中起关键作用。广泛或错误的dna损伤会导致基因组不稳定，导致重新排列的多肽序列的翻译。此外，基因间不稳定性的增加可能导致转录物的过度表达，事实上，异常丰富的蛋白质是肿瘤新抗原的已知来源。

    ?dna修复通过两条主要途径进行。在细胞周期的g2/m期，互补姐妹染色单体用于准确复制序列信息和修复无错误同源重组（hr）中的断裂。另一方面，在g1期缺乏同源模板序列的情况下，dna断裂主要通过非同源末端连接（nhej）进行修复。然而，细胞中存在许多其他的ddr途径，如选择性末端连接（alt-ej）；当hr和nhej被淹没或失活时，可使用这些功能。关键的是，这种替代性ddr途径通常具有内在致突变性，这被认为是基因序列变化的一个来源。事实上，新抗原经常由于肽序列的改变而出现，典型ddr途径的失活突变与肿瘤新抗原的增