与阿西替尼联合使用的益处。帕博利珠单抗联合阿西替尼已获得fda批准用于先前未经治疗的晚期rcc。

    javelinrenal101是一项iii期临床试验，在晚期rcc的一线设置中比较了avelumab（一种抗pd-l1单克隆抗体）加阿西替尼与舒尼替尼。截至第二次分析（2019年1月28日），联合治疗组不仅在pd-l1+亚组（hr=0.62；p<0.0001）而且在所有患者（hr=0.69；p<0.0001）中均显示出更长的mpfs.尽管无法获得os结果，但avelumab加axitinib的组合已获得fda批准作为转移性rcc的一线治疗选择。

    尽管这三项iii期研究在患者入组、pd-l1表达水平的定义和终点方面有所不同，但都表明ici和血管靶向药物的组合改善了pfs，无论pd-l1状态或预后亚组如何，没有显着性毒性增加。其他iii期临床试验，checkmate9er试验和试验clear，新出现的数据可进一步展示的ici和抗血管生成剂的结合的益处。

    1.选择合适的抗血管生成剂

    一个关键的问题是确定一种合适的抗血管生成剂与ici组合。已经使用针对vegf/vegfr的抗体或多靶点tki对这种组合方式进行了研究。然而，这两种策略在提高抗肿瘤免疫力方面的相应益处仍不清楚。谷

    小分子tki抑制多种受体酪氨酸激酶信号通路，并且不仅仅针对促血管生成vegf/vegfr轴，而抗体是针对vegf或其受体设计的。因此，多靶点tki可能比抗体具有更多的抗肿瘤能力，因为它们具有更广泛的生物活性。例如，舒尼替尼是一种定义明确的抗血管生成tki，但也有报道称其在体内诱导小鼠来源的rcc肿瘤细胞的生长停滞和程序性细胞死亡。同样，舒尼替尼在小鼠模型中减少mdsc积累的能力据推测是由抑制mdsc中的肥大/干细胞生长因子受体c-kit而不是抑制vegf引起的。其他相互矛盾的研究表明，舒尼替尼导致treg细胞浸润增加，pd-l1表达上调，并且与rcc患者令人失望的结果有关。

    值得注意的是，许多临床前和临床研究都使用了小分子tki，如舒尼替尼或索拉非尼。考虑到存在其他免疫促进机制的可能性，在描绘非vegf激酶对tme免疫调节的贡献之前，应谨慎对待此类研究的结论。使用基因操作方法或抑制性抗体的替代实验对于确定非vegf激酶的贡献是有益的，如果不是必不可少的。

    2.生物标志物开发以更好地选择患者

    在ici和抗血管生成药物相结合的时代，生物标志物的开发具有挑战性。正在寻找经过验证和敏感的生物标志物，以更好地识别符合ici和抗血管生成药物联合治疗条件的患者。已经报道了许多生物标志物，但没有一个被正式接受用于常规临床使用。nnimmotion150试验是一项在rcc中测试atezolizumab加贝伐单抗的ii期试验，包括探索性生物标志物分析以研究三个生物轴:血管生成、t效应子/ifnγ反应和骨髓免疫抑制。肿瘤突变和新抗原负荷与pfs无关，而血管生成、预先存在的免疫反应和髓系炎症基因表达特征与pfs强烈且差异化相关，不仅在治疗组内而且在治疗组之间也是如此。具体而言，atezolizumab与贝伐珠单抗的组合改善了具有预先存在的免疫力和骨髓炎性基因表达特征的患者的pfs，而舒尼替尼在高度血管生成的肿瘤中比联合治疗更有效。

    最近，朱等人报告了一项随机ib期临床试验的数据，该试验在uhcc中评估了atezolizumab加贝伐珠单抗与单独使用atezolizumab的比较。与immotion150研究类似，这项基因组相关研究评估了根据基因特征划分的免疫生物标志物亚组。在评估atezolizumab加贝伐单抗的组中，肿瘤突变负荷(tmb)与对atezolizumab加贝伐单抗或pfs的反应之间没有关联。相比之下，基线肿瘤基因表达分析表明，预先存在的免疫与更多的反应和更长的pfs相关。在比较atezolizumab加贝伐珠单抗与atezolizumab的随机组中，联合治疗与单药治疗的pfs益处在以下候选生物标志物高表达的患者中非常明显:vegfr2、treg、和骨髓炎症特征。对12个连续活检对的分析进一步证实了vegfr2和treg特征的降低水平。

    虽然上述两项研究的结果需要验证，但它们强烈表明，髓系介导的免疫抑制是导致ici耐药的主要因素，并且可以通过向ici中添加抗血管生成药物来克服这种耐药。尽管缺乏相关的临床试验，但很明显，无论肿瘤类型或联合方案如何，确定普遍准确的生物标志物可能很困难。为了选择依赖于血管生成信号的肿瘤，tme成分的分子分析似乎是一个有