【临床数据】

    egfr-kdd已经在没有任何额外egfr突变的患者中被报道，这支持了临床前的证据，即仅激酶结构域的复制就可以作为非小细胞肺癌的致癌驱动因素(表5)。尽管这种罕见突变事件的临床数据有限，但迄今报道的证据表明，egfr-kdd对靶向egfri具有敏感性。在baik等人提交的一份病例报告中，一名携带egfr-kdd的肺癌患者对吉非替尼二线治疗6年直到疾病进展表现出持久的部分反应。在短期化疗和培美曲塞(由于疾病进展而停用)之后，这位患者再次使用厄洛替尼作为第四线治疗导致肿瘤反应又持续了3年。在另外一例报道中，他们确诊了一名患有egfr-kdd的非小细胞肺癌患者，该患者在2个周期的阿法替尼治疗后出现部分反应。经过7个周期的阿法替尼治疗后，获得性耐药发生，并检测到egfr-kdd的扩增--这暗示通过扩增egfr-kdd增加癌基因剂量是对阿法替尼治疗耐药的机制之一。在这项最大规模的多中心研究中，主要关注egfr-kdd对靶向治疗的临床结果，wang等人回顾了10，759名接受ngs治疗的东亚非小细胞肺癌患者，共确定了13名egfr-kdd阳性患者，其中5名患者接受了靶向治疗。5名患者中有2名对包括吉非替尼、厄洛替尼和奥西替尼在内的egfri治疗无效，并经历了疾病进展，pfs短于3个月。其余3名患者要么对egfri有部分反应，至少4个月内病情进展尚未达到，要么病情稳定了11个月(见表5)。总而言之，这些研究表明，尽管患者的反应存在一定的异质性，egfr-kdd突变是egfri的靶点。此外，在egfri治疗后egfr-kdd肿瘤标本的活检组织中，报告了t790m突变和egfr-kdd扩增，这表明与经典egfr突变对靶向治疗的耐药机制相同。

    图片【复合突变】

    【临床前数据】

    kohsaka等人对一组nsclc样本进行egfr外显子测序。报道g719x突变中，90%以上的突变(n=15)以复杂突变的形式存在。此外，他们报告说，宇宙数据库中超过75%的e709x突变(n=102)也以复杂突变的形式存在。dropletdigitalpcr(ddpcr)结果显示，所有复合突变均存在于顺式等位基因中。kohsaka等人描述了在nih-3t3和ba/f3细胞模型中，l858r、g719a、g719c或ex19del单独或联合反式或顺式表达一组罕见突变。他们发现，在顺式基因中表达复杂突变的nih-3t3细胞比在反式基因中表达单一突变或复杂突变的nih-3t3细胞形成更多的病灶。结合ddpcr数据，这一发现表明，复杂突变的转化潜力比罕见的egfr突变单独突变的转化潜力更高。用高通量筛查评估单个和复杂的egfr突变对吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥西替尼的反应。在高通量筛查中，表达不同突变的ba/f3细胞被唯一的条形码编码并汇集在一起，条形码的检测使用深度测序来估计相对细胞数量。对于吉非替尼、厄洛替尼和奥西替尼治疗，每个复合egfr突变的ic50值介于每个相应的单个egfr突变之间。例如，吉非替尼单独处理l858r的ic50值(4.4nm)低于l858r+e709a的ic50值(259nm)，但复合突变比单一的e709a罕见突变(785.8nm)对药物治疗更敏感。有趣的是，在不可逆的第二代egfriafatinib中没有观察到这些差异，这种药物在所有测试的单个和复杂的egfr突变中，在类似水平上有效地抑制了细胞活性。

    【临床数据】

    egfr复合体突变包括广泛的不同突变组合，因此，预计会有广泛的患者对egfri的反应。然而，除了已知的耐药突变，如t790m，复杂的egfr突变与单一的罕见突变相比，对egfri的反应产生了更有利的患者结果。特别是，罕见的egfr突变与经典的l858r或ex19del突变共存可能是egfri敏感性的强烈指标。baek等人报道称，egfri治疗后，复杂的经典和罕见突变组合的中位pfs为7.4个月，复杂的罕见和罕见突变组合的中位pfs为5.1个月。在这两个病例中，与单个罕见外显子18点突变或外显子20插入的患者组相比，中位pfs明显延长(分别为1.3个月和2.6个月)。这支持临床前数据，表明复杂的突变比单一的罕见突变对egfri更敏感。

    在罕见和罕见的复杂egfr突变组合中，对egfri的敏感性可能受到特定的共生伙伴突变的影响。例如，chiu等人观察到g719x+l861q与g719x+s768i的rr(88.9%)和g719x+s768i(50%)之间的差异。在egfri治疗后，l858r+ex19del复合突变获得了中位9.5个月的pfs，这与l858r或ex19del单一突变患者的中位pfs相似，表明